《自然》重磅:挑战致命“渐冻症”

本文来自微信公众号:学术经纬(ID:Global_Academia),头图来自:东方IC,原标题:《〈自然〉重磅:挑战致命“渐冻症”,肠道细菌能提供“解冻”希望吗?》


5年前的夏天,风靡网络的“冰桶挑战”让全球无数人了解到一种致命疾病:肌萎缩侧索硬化症(ALS),俗称“渐冻症”。大众关注的热潮或许过去,科学家对这种疾病的认知和治疗始终在前行突破。


顶尖学术期刊《自然》今日在线发布的一篇重磅论文,让我们对“渐冻症”有了新的认识,也可能为这种致命疾病提供了潜在的治疗靶标。



由德国癌症研究中心(DKFZ)、以色列魏茨曼科学研究院(Weizmann Institute of Science)合作的一支科研团队,通过疾病模型小鼠的实验数据以及人体的初步分析结果发现,“渐冻症”的疾病发展或许受到肠道微生物组的调节。根据《自然》刊发的新闻,这是迄今首次有研究报道微生物组与ALS之间有功能联系。


不妨再简单了解一下ALS。这是一种神经退行性疾病,由于基因突变,运动神经元发生退化和死亡,患者逐渐失去运动能力,到了晚期连发音、吞咽和呼吸都有困难。大多数患者在确诊后只有3-5年的生存期,最后往往死于呼吸衰竭。着名的物理学家斯蒂芬·霍金就曾与这种疾病顽强抗争多年。


编码SOD1(超氧化物歧化酶1)蛋白的基因发生突变是一种家族性ALS的主要致病原因,在此基础上,科学家们创造了第一个ALS小鼠模型,通过模拟人类患者的病理特征来研究疾病机理、寻求治疗策略。


在这项研究中,Eran Blacher博士及其同事们首先检查了SOD1-ALS小鼠的肠道菌群特征。他们发现,在出现运动神经元功能障碍症状之前,小鼠的肠道菌群构成就已经发生了改变。通过高通量测序分析小鼠的粪便,研究人员鉴定出有11种肠道细菌似乎会影响到小鼠的ALS严重程度,其中有些细菌种类的浓度升高会加剧疾病进展。


ALS小鼠的肠道菌群中有些菌株影响疾病的严重程度(图片来源:参考资料[1])


有一种细菌格外引起了研究人员的注意。随着ALS小鼠疾病发展,一种被称为嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,简称AM菌)的细菌在肠道菌群中的相对数量明显下降。而如果给ALS小鼠补充这种细菌,它们的症状可以得到改善,并且还会显着提高存活率!


随着ALS小鼠运动功能恶化,AM菌的丰度降低;补充AM菌,小鼠的运动功能提高,生存期延长(图片来源:参考资料[1])


说到AM菌,它们与健康的关系正在越来越受关注。近期有些研究发现,给肥胖症患者补充AM菌,血液中炎症相关的标志物水平降低,可能有助于改善代谢;而一些缺乏AM菌的癌症患者,难以从抗PD-1疗法中受益;另外,肠道细菌与癫痫之间的关系,也有AM菌的参与。


为了探明AM细菌可能在ALS中起到的保护作用,研究人员在给疾病小鼠补充这种细菌后,分析了细菌代谢物的变化,从中找到了可能有益的一种代谢物:烟酰胺。与补充AM菌类似,小鼠补充烟酰胺后,症状同样得到了减轻。并且,补充AM菌和补充烟酰胺时,有多个相同的基因改变表达。


补充烟酰胺(NAM),ALS小鼠的运动表现提升(图片来源:参考资料[1])


SOD1-ALS模型小鼠中的实验结果提示了微生物组、微生物代谢物与ALS的关系,但考虑到动物模型的局限性,研究人员还进一步考察了人体是否也存在类似的关联。


为此,研究人员观察和比较了37名ALS患者及29名健康亲属的肠道菌群和血液、脑脊液样本。他们同样发现了肠道细菌菌株有差异,其中有一种菌株可能与烟酰胺的生产有关。此外,在部分ALS患者的血液和脑脊液中,烟酰胺水平有所下降。


ALS患者体内的烟酰胺水平低于健康对照者(图片来源:参考资料[1])


综合小鼠和人体研究的结果表明,肠道细菌对ALS具有潜在的调节作用。那么,是不是补充AM菌或烟酰胺就可以治疗ALS患者?对此,科学家们的态度非常谨慎。研究者在论文最后特别强调,目前这项人体研究的规模还很小,而人类肠道中的微生物非常复杂,这只是初步结果,还不足以构成治疗推荐。


研究者也因此呼吁,接下来需要开展大规模前瞻性队列研究加以验证,检查人体肠道细菌随时间的变化是否与ALS的疾病发展速度有关。也有科学家建议,有些正在开展的临床研究,在观察营养补充剂是否有可能改变ALS患者的疾病过程时,或许应该把肠道菌群变化的分析包括进去。


我们期待新的发现可以早日转化成可以为“渐冻症”患者“解冻”的治疗方法。


参考资料:


[1] Blacher, E. et al. (2019) Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1443-5

[2] expert reaction to study on ALS and the gut microbiome. Retrieved Jul. 23, 2019, from

https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-on-als-and-the-gut-microbiome/


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